令法國 de Lyon 民事醫院工作的胸腔腫瘤學家Sébastien Couraud 印象最為深刻是那些從來沒有吸過煙的肺癌患者。有一位女士多年來一直試圖讓她的丈夫改掉吸煙的習慣，但最終患上肺癌的是她本人，而不是她的丈夫- 也許是因為吸入了大量的二手煙。

另一位吸煙患者的妻子，在丈夫死于肺癌后不久也患上肺癌。Couraud還記得有一群暴露于同一工作場所的致癌物的同事，他們都是一起來接受化療，直到有一天其中一個死亡了。“你忘不了這些特殊的病人”Couraud說。

全世界大約有四分之一的肺癌患者一生吸煙的數量沒有超過100支。在歐洲和美國，不吸煙的病例占肺癌的10％-15％。在東南亞，有一半患肺癌的女性從不吸煙。事實上，如果將非吸煙肺癌看做一種獨立的疾病，這將是全球第七大癌癥殺手。

如果將非吸煙肺癌看做一種獨立的疾病，它將是全球第七大癌癥殺手。

區分不吸煙的肺癌患者是合理的。美國達拉斯得克薩斯大學西南醫學中心肺癌專家Joan Schiller 認為，“這幾乎就像是一種完全不同的疾病。“從不吸煙的肺癌患者往往表現為非小細胞肺癌亞型。

相比之下，吸煙患者更多地表現為腺癌、鱗狀細胞癌和小細胞肺癌。從不吸煙的患者腫瘤的惡性程度往往低于吸煙患者，但是他們大多表現為晚期疾病，因為非吸煙者和他們的醫生都認為他們得肺癌的概率很小，所以往往忽略了肺癌的早期征象。 

從非吸煙者的肺癌患者通常攜帶一種特殊的腫瘤形成驅動基因突變。過去的十年間，區分吸煙與不吸煙患者幫助研究人員進一步了解肺癌的基因突變，但他們也發現，這并不是治療個體患者的最佳策略。

因為最有效的治療常常取決于腫瘤的分子特征，而不是病人的特征。紐約Memorial Sloan Kettering癌癥中心的胸部腫瘤學家Charles Rudin說：“吸煙狀況是治療的一種提示，但不是最好的。”

所以，我們現在不僅要繼續明確腫瘤基因突變類型和突變的后果，同時也應該深入探索不吸煙肺癌患者的奧秘，尤其是遺傳和環境方面的因素，并設法減輕他們帶來的影響。 

遺傳變異 

研究不吸煙肺癌患者的機制更容易，因為他們沒有受到香煙煙霧中能夠改變DNA的化學物質的影響。這有助于研究人員鑒別肺癌細胞的驅動突變和伴隨突變。“從不吸煙的肺癌患者的基因突變比較簡單，”Rudin說，“他們的突變較少，但其中可能存在一個真正關鍵的驅動基因突變。”

第一個可能有助于理解不吸煙肺癌患者疾病機制的線索出現在21世紀初。當時出現一種被稱為小分子酪氨酸激酶抑制劑的癌癥藥物，它能夠靶向作用于多種類型的癌癥中突變的蛋白質家族成員。臨床試驗研究發現，從不吸煙的女性腺癌患者和東亞人群對該藥物的反應比有過吸煙史的患者更好。 

2004年，三個獨立研究小組發表了研究結果，揭示了該現象背后的分子機制。該類酪氨酸激酶抑制劑能夠有效對抗肺癌攜帶的表皮生長因子受體（EGFR）突變基因。這些突變在臨床試驗中對該藥物反應良好的肺癌人群中更為常見。

在美國不吸煙肺癌患者的EGFR突變率達28％，在亞洲甚至高達68％。與此相反，在美國，這樣的基因突變僅發生在5％的吸煙者和11％的有過吸煙史的患者中。 

從那以后，研究人員已經確定非吸煙者比吸煙者更容易出現另外一些肺癌驅動基因突變。“許多研究都集中在從不吸煙患者中，將之作為尋找這些驅動突變基因的一種方式。”美國馬薩諸塞州波士頓的Dana-Farber癌癥研究所的胸腔腫瘤科醫生Geoffrey Oxnard說。研究人員已經確定了針對其中的一些腫瘤突變的治療，其他的類似的研究也正在進行當中。 

致命性的耐藥

肺癌基因突變以及是否吸煙之間的關系不是絕對的。例如，雖然表皮生長因子受體基因突變在不吸煙患者中更多見，三分之一的吸煙肺癌患者也有EGFR突變。因此，從不吸煙患者的研究中收集的驅動突變數據和相應的治療也可能讓吸煙的患者受益。檢測肺癌的突變基因，如表皮生長因子受體正逐漸成為研究吸煙不吸煙肺癌患者的工具。

二分之一到四分之三的從不吸煙肺癌患者至少攜帶一個能夠對靶向性治療，如酪氨酸激酶抑制劑反應的突變。這似乎是令非吸煙者肺癌患者振奮的好消息，但也不能過于樂觀。

“雖然他們的療效比吸煙肺癌患者好，由于這些靶向基因突變生存期也更長，但我們還是不能治愈他們。”來自南加州洛杉磯大學的胸部腫瘤專家Barbara Gitlitz 說，“這仍然是一種非常致命的疾病。”某種程度上是由于不吸煙患者很少進行肺癌篩查。“我們發現時這些人已經處在不可治愈的階段。”

壞消息還不止這些，雖然靶向治療能使很多非吸煙者肺癌患者獲益，但最終由于腫瘤產生耐藥性而失效。為了解決耐藥性，Rudin建議試驗更佳的有針對性的治療或者以更好的方式來使用它們。

麻煩的肺癌風險因素 

更大的謎也許是究竟是什么原因導致從不吸煙的人患上肺癌，而這些風險因素又是如何產生不同的肺癌驅動基因突變的。“研究不吸煙肺癌患者是一個研究吸煙以外的肺癌風險因素的重要的手段。”Couraud解釋說，他正在對384例法國不吸煙肺癌患者的腫瘤基因突變開展綜合研究。 

一些肺癌風險因素是眾所周知的，例如吸二手煙，它導致美國20-50％的非吸煙者死于肺癌。有研究發現，一個人暴露于二手煙越多，其患EGFR突變肺癌的概率就越小。換句話說，吸入大量的二手煙可能導致患上與吸煙者相同的癌癥。

然而奇怪的是，來自法國從不吸煙人群的數據并沒有顯示出這種趨勢。事實上，Couraud稱，這些數據顯示，二手煙暴露與驅動基因突變之間沒有任何關聯。 

煙草煙霧并不是唯一的肺癌風險因素。在東亞，從不吸煙肺癌患者大多為女性，其中部分是由于暴露于不通風的房子內的煤煙所致。2013年，肺癌國際研究機構已經證實室外空氣污染是致癌物質之一。

隨著世界各地吸煙的人數不斷下降，肺癌的風險因素也會發生變化。Oxnard說：“肺癌是不會因為我們說服人們戒煙就完全消失。”

在吸煙變得普遍之前，肺癌是非常罕見的。1914年，美國的肺癌死亡率僅為0.7％，而在2014年，肺癌死亡率已經達到了27％。包括肺癌和間皮瘤在內的呼吸系統癌腫瘤是暴露于作業致癌物如石棉，二氧化硅等產生的最常見的癌癥。

了解個體肺癌患者的風險因素仍然很困難。“我們對于為什么大多數非吸煙者患肺癌缺乏清醒的認識，”Rudin說。 

有些肺癌風險可能來自于基因遺傳因素。五年前，大多數調查家族肺癌的研究主要集中吸煙者中。結果，研究人員不能區分究竟是是暴露于二手煙還是基因因素導致了肺癌。研究人員才剛剛開始排除接觸煙草煙霧肺癌風險的影響下研究遺傳因素。一些研究已經發現了一種特殊的EGFR突變。這種突變以一種尚未知的方式對靶向治療產生抗性，并且能夠增加肺癌的易感性。 

研究不吸煙肺癌患者已經成為研究肺癌其他亞組人群的典范。例如，Oxnard 和Gitlitz正在共同領導40歲以前肺癌患者的基因變化的研究。研究人員說，這個年齡段的肺癌患者很罕見，就像研究不吸煙肺癌患者那樣，研究這類人群可能有助于揭開新的肺癌驅動突變和治療方法。

“我們作為醫生，有責任關注臨床上這些特殊人群，”Oxnard 說，“因為他們可能提供獨特的更深生物學水平上的見解。”